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人參皂甙腸道細菌代謝物 CompoundK 抗腫瘤研究進展

1、CK的抗腫瘤作用

大量大量研究證實,CK具有廣泛的抗腫瘤作用。Wakabayashi等L發現CK對小鼠黑色素瘤細胞B16一BL6的增殖抑制效應呈時間一劑量依賴關系。Lee等_8用CK處理人早幼粒細胞白血病細胞HL一60后發現 ,CK對該細胞的IC5 ,為24.3 M ,且當處理時間達到96h時,表現出明顯的細胞毒效應 。Choi等的研究結果證實了CK對八種人骨髓瘤細胞具有增殖抑制效應 。Ming等 ”同樣發現CK對人肝細胞癌細胞SMMC7721表現出時間一劑量依賴關系的抑制作用。此外 ,CK對還對肺癌  、大腸癌 _1 、神經膠質瘤 _1 ]等腫瘤細胞表現出明顯的抑制作用 。

 

2、 CK的抗腫瘤機制
大量2.1 CK誘導腫瘤細胞凋亡,是目前很多抗腫瘤藥物的重要作用機制 。研究證實,CK可以有效的誘導多種腫瘤細胞凋亡 。Wakabayashi等發現當CK濃度達到40tLM時,能夠在24h內引起B16一BL6細胞發生凋亡 。Lee等l _8觀察經CK處理后熒光染色的HL-60細胞,發現細胞呈現染色質凝聚 、細胞皺縮及核斷裂等典型的細胞凋亡形態學改變 ,酶免疫測定法和流式細胞術檢測結果進一步證實了凋亡的存在 。Choi等_0證實CK具有誘導人骨髓瘤細胞凋亡的能力 。Ming等1”也發現CK可以誘導SMMC7721細胞凋亡。Park等的研究同樣顯示 ,CK能夠有效誘導SV-40轉染的大鼠星狀肝細胞發生凋亡 。在CK誘導腫瘤細胞凋亡的分子機制方面,Wakabayashi等發現 ,在B16-BL6細胞中,CK可以迅速地上調p27kip1 ,而下調c-Myc和cyclinD1的表達水平 。Lee等認為CK是通過激活Caspase一3蛋白酶從而引起細胞線粒體細胞色素C的釋放來誘導HL-60細胞凋亡的。Oh等對CK誘導肝癌細胞凋亡的分子機制進行了較為全面的研究 。他們發現 ,用CK處理肝癌細胞HepG2后 ,線粒體膜電位下降和細胞色素C釋放到細胞質,Caspase一3、Caspase一8和Caspase一9被激活,p53和Bax的表達水平升高 ,PARP水解作用增強。CK還引起Bid被Caspase-8剪切 ,剪切后所形成的tBid被轉運到線粒體內進一步促進細胞色素C的釋放 。他們還發現 ,用CK處理HepG2細胞18h后 ,胞內Fas/FasL的mRNA和蛋白水平 明顯下降,而在細胞培養液中則檢測出可溶性FasL水平升高。Cho等_1對CK誘導人早幼粒細胞白血病細胞株HL廠6()凋亡的研究證實 ,Caspase一8 在其直接激活Caspase一3 或間接通過Bid剪切 、細胞色素C釋放及Caspase一9激活的途徑參與凋亡調節中 ,起著關鍵性的作用。Choi等對人星形細胞瘤的研究證實了CK可以通過調節各種不同的信號通路來提高Fas介導的細胞凋亡水平 。Kim等u副還發現 ,CAMK —IV/AMPK通路參與調節了CK誘導大腸癌細胞HT一29的凋亡過程。另外,Yim 等的研究則表明,COX2能夠抑制CK誘導的腫瘤細胞凋亡 。

大量2.2 CK抑制腫瘤細胞的侵襲轉移腫瘤細胞的侵襲轉移性是其區別于正常細胞的一個重要特征。抑制腫瘤細胞的侵襲轉移已成為抗腫瘤研究的熱點。Wakabayashi等 ”的研究結果表明,CK能在小鼠體內抑制黑色素瘤細胞B16一BL6肺轉移和在體外抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移 。Hasegawa等_2研究發現 ,CK可以抑制人纖維肉瘤細胞HT1080侵襲基底膜生長。他們將Lewis肺癌細胞注射到同源C57BL/6小鼠皮下 ,以此建立 自發性肺轉移模型 ,并同時給予CK和 5一Fu進行對比治療 。結果發現 ,CK(10mg/kg)不能有效地抑制腫瘤形成,卻表現出明顯的抑制腫瘤轉移作用 ,與5一Fu治療組56的轉移率相比,CK顯示出較好的抑制腫瘤轉移效果 。Jung等糾對人額葉星型膠質瘤細胞U87MG的研究發現 CK能夠顯著地抑制由PMA誘導的U87MG在體外的侵襲 性 。Choo等L1還發現 ,CK可以抑制TNF—介導的小鼠結腸癌轉移。關于CK抑制腫瘤細胞侵襲轉移的分子機制 ,Hasegawa等Ⅲ2u發現CK抑制了HT1080細胞分泌Ⅳ型膠原酶和血小板凝集作用。Jung等1糾的研究表明,CK抑制了MMP-9 基因的啟動子活性 ,從而降低MMP一9mRNA水平 ,以此達到降低PMA誘導的MMP9表達與分泌的目的。Choo等u的研究發現 ,CK通過抑制TNF_o【介導的MMP-9mR —NA的表達 ,而對TNF_d介導的MM2mRNA 表達水平則無顯著影響。這些結果說明,CK能夠通過下調NF一,cB信號通路的激活而選擇性地抑制MMP一9 。

大量2.3CK抑制腫瘤血管生成抑制腫瘤血管生成可以有效地抑制腫瘤細胞生長和轉移 。Suda等_2的研究表明,CK通過抑制血管生成 ,從而對轉移至肝臟的結腸癌細胞26一L 5生長具有顯著的抑制作用 。他們發現,26一L 5細胞的條件培養基CM-L5在體外能夠通過VEGF誘導肝竇內皮(H SE )細胞的管腔形成 ,這被認為是肝內腫瘤血管生成的重要步驟。無毒劑量的CK即能抑制CM -L5的該活性 ,阻礙HSE細胞的增殖與管腔形成,以此抑制腫瘤血管的生成 ,達到抑制腫瘤生長和轉移的目的。

大量2.4CK引起腫瘤細胞周期阻滯細胞周期調控機制和腫瘤發生 、發展的研究使人們已經清楚地意識到腫瘤是一類細胞周期疾病 。針對這個結論,利用各種手段使腫瘤細胞發生細胞周期阻滯 ,正 成為一種新的腫瘤治療策略 。Kang等23_研究發現 ,經CK處理后的U937 細胞顯示出p21表達增多 ,從而抑制cyclinD 、cdk4 和cyclin E的活化 ,并誘導JNK和轉錄因子 A P一1的激活 ,使U937細胞在G期發生阻滯 。Yim等u的研究結果也指出,用CK (40uM )處理 48h ,可 以使H ep3B 、MDA —MB-231、H s578T和 MKN28 等細胞 發生 G期阻滯 。另 外,Ming 等也發現 ,CK可以致使SMMC7721細胞阻滯于/G 期 。
大量2.5 C K 逆轉腫瘤細胞耐藥性化療作為 目前腫瘤臨床治療 的重要手段之一,常因腫瘤細胞產生 耐藥性而 失敗。研究表明,CK可以有效地逆轉腫瘤細胞耐藥性。Hasegaw a 等發現 ,道諾霉素和長春堿分別與 CK 聯用后 ,能不同程度地增強兩者對耐阿霉素白血病細胞 P338的細胞毒性 ,其效果分別為單用的4~46 倍和2437倍 。Lee 等u的研究顯示 ,CK對人肺癌細胞 PC 一14 的JC 為 25。9 M ,這個值顯著地高于CDDP對PC-14的JC 。而對人肺癌細胞株耐順鉑亞系PC/DDP ,CK與CDDP的則分別為20.3/,M 和 60.8/,M 。這個結果表明,CK對CDDP耐受型肺癌細胞具有明顯的抑制作用,而且不與CDDP發生交叉耐藥性。
大量2.6CK誘導DNA損傷修復DNA損傷是正常細胞發生惡變從而導致腫瘤發生的一個重要機制 。Cai 等研究證 實 ,CK對經UVB輻照誘導凋亡的HaCaT細胞具有保護效應 。他們發現,HaCaT細胞在暴露于UVB環境12h后 ,隨著CK 處理濃度的增加 ,環丁烷嘧啶二聚體的表達量逐漸減少 。作為核苷酸切除修復的兩個代表蛋白,XPC和ERCC1的表達量則隨著CK濃度的增加而增加 。這些結果充分說明了 ,CK能夠通過誘導DNA損傷修復來抑制紫外輻照誘導的細胞凋亡。 
大量2.7CK的放射增敏效應腫瘤的綜合治療是現代腫瘤學臨床治療的新突破 ,實踐已證明,它是目前行之有效 的治療策略 ,并將成為今后一個時期腫瘤 臨床治療 的發 展方向。Chae等用CK預處理人肺癌細胞NCI-H460后 ,發現射線誘導的細胞凋亡水平被顯 著提高。同時,他們還建立了裸鼠皮下移植瘤的動物模型 ,體內實驗的結果與體外研究的結論一致 。這一研究結果提示 ,CK很可能具有放射增敏劑的研發價值。

 

3、問題與展望
大量綜上所述 ,CK可以通過一 系列的機制來發揮其抗腫瘤作用 。這些機制既獨立存在又相互聯系 ,例如 ,CK誘導腫瘤細胞凋亡常伴隨著引起細胞周期阻滯_1” ;CK抑制腫瘤血管生成可以達到抑制腫瘤細胞侵襲轉移的目的  。目前 對于CK的抗腫瘤研究仍然有限,大多數的研究僅僅揭示了CK具有抗腫瘤的藥理作用 ,對于其機制的研究更多地停留于細胞學水平 ,且進行的體內研究偏少 ,這十分不利于全面闡明CK的抗腫瘤作用機制 。另一方面,我們欣喜地看到 隨著對CK研究的不斷深入 ,它的一些抗腫瘤新機制正在涌現 ,如CK誘導DNA損傷修復  ,CK的放射增敏效應¨2 。特別是近年來 ,一些研究人員致力于尋求抗腫瘤藥物的分子靶點,這將極大的推動CK作為抗腫瘤藥物的研發進程。

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公司協同德國、韓國的生物專家經20多年的不懈努力,終于成功攻克從原型的人參皂苷直接轉化成無農殘、無添加、高含量的稀有活性皂苷CK、F2、Rg3(S、R)、Rh2(S、R)、RK1、Rg5等抗癌原料。而且,生物轉化后的發酵人參原料里含Rg3(S、R型)≧8863mg/kg,其含量高于韓國紅參的295倍,黑紅參的4倍。

 

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